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白細胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶對IL-1β產(chǎn)生的調(diào)節(jié)起著重要作用

發(fā)布時間: 2023-04-06  點擊次數(shù): 702次

proIL-1β合成以后主要存在于細胞質(zhì)內(nèi),經(jīng)過加工切割后轉(zhuǎn)運到細胞外。IL-1β中前半部氨基酸1-116也能在絲氨酸殘基上發(fā)生豆蔻?;?/span>,但不同于IL-1a,proIL-13無膜結(jié)合型僅有微弱的生物學活性。一些proIL-1β或存在溶酶體中,或與微管結(jié)合這兩種定位均在IL-1β的分泌中起重要作用。

proIL-1β需要經(jīng)過酶切后以成熟的形式分泌到細胞外,當人 PBMC用LPS(lipopolysaccharide,脂多糖)刺激24h后,培養(yǎng)上清液中成熟的IL-1β濃度不同,說明細胞的proIL-1β的分泌和酶切可以受到不同因素的調(diào)節(jié)。分泌的過程可受到環(huán)氧合酶cyclooxygenase,COX抑制劑和INF-γ的調(diào)節(jié)proIL-1β酶切點是在天冬氨酸和丙氨酸氨基酸位點116~117之間,該過程由一個特異性的細胞內(nèi)的半胱氨酸蛋白酶來完成,取名為白細胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶interleukin-19-converting enzyme,ICEproIL-1β中另外一個酶切位點在27位的天冬氨酸殘基上,酶切后可以形成相對分子質(zhì)量為22000的 IL-1β。

ICE的cDNA已經(jīng)闡明,相對分子質(zhì)量為45000的ICE前體形式經(jīng)過兩次內(nèi)部剪切,才可以成為具有酶學活性的ICE,此時ICE是由相對分子質(zhì)量為10000和20000的兩條鏈結(jié)合并形成異源性二聚體,其中只有相對分子質(zhì)量為20000的鏈具有酶學活性。與ICE結(jié)構(gòu)相似的同源物在細胞凋亡中起到重要作用,這些同源物和ICE一起被稱為ICE蛋白家族。

目前將ICE稱為caspase 1,根據(jù)其作用已經(jīng)歸類到凋亡蛋白酶caspase家族中。ICE家族均系由大亞基和小亞基組成的復合體,具有相似的催化位點。ICE本身能夠影響ICE前體加工,由于ICE前體自身或ICE同源分子之間能夠形成寡聚體,因此干擾了ICE的自身酶切。

兩分子的異源性ICE二聚體進一步聚合形成四聚體,prolL-1β的116位天冬氨酸是proIL-1β剪切的識別位點。ICE不剪切IL-1α前體。其他酶如彈性蛋白酶elastase和粒酶Agranzyme A都能在proIL-1β112和120氨基酸位置進行酶切,并產(chǎn)生具有活性的IL-1β。在細胞內(nèi)和細胞外都可檢測到proIL-1β的前片段propiece),前片段可通過IL-1R介導的途徑對成纖維細胞發(fā)揮趨化的生物學活性。在ICE的競爭性抑制劑存在的情況下,成熟的IL-1β的生成和分泌會減少。proIL-1β主要積聚在細胞內(nèi)和細胞外,說明proIL-1β從細胞內(nèi)釋放不依賴于ICE的加工,胞吐可能是proIL-1β釋放的一種機制另外膜通道也是proIL-1β被釋放出細胞外的途徑,ICE活性被用可逆競爭性底物抑制劑阻滯后,培養(yǎng)上清液中有大量prolL-1β,因此通道是proIL-1β和成熟IL-1β釋放的被動分泌途徑。

ICE缺陷的小鼠巨噬細胞在體外受到刺激后不能釋放出成熟的IL-1β。盡管中性粒細胞彈性蛋白酶和粒酶A能夠酶切proIL-1β,ICE缺陷的小鼠proIL-1β卻積聚在細胞內(nèi)。同時,ICE缺陷小鼠巨噬細胞的IL-1α生成下降這與IL-1基因表達和合成能夠自我進行誘導的結(jié)果一致。


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